Във втори сезон Майкъл, Линкълн и още шестима затворници, включително джебчията Туинър и психично нестабилният Хейуайър, успяват да избягат от Фокс Ривър. Но бягството едва започва, след като се озовават извън затворническите стени. Осъдените се борят за живота си, опитвайки се да избегнат залавянето от властите. Преследвачите са водени от агент Александър Махоун от ФБР, преследван от собствените си демони; отмъстителният надзирател капитан Брад Белик, който, подтикнат от лична вендета, ще направи всичко, за да залови или убие бегълците; и агентът от тайните служби Пол Келерман, който по заповед на президента Рейнолдс е готов на всичко, за да запази тайната за конспирацията.