Сезонът проследява живота на стажанти, специализанти и техните опитни ментори в хирургичното отделение на измислената болница "Сиатъл Грейс" в Сиатъл, Вашингтон, докато те се сблъскват с трудностите на избраните от тях конкурентни кариери. Основна сюжетна линия е адаптацията на героите към промените: напускането на любимата им колежка Стивънс след разпадането на брака ѝ, смъртта на О'Мали в премиерния епизод след инцидент с автобус и назначаването на новия кардиоторакален хирург Теди Алтман. Други сюжетни линии включват повишаването на Шепърд в главен хирург, сливането на болница "Сиатъл Грейс" със съседната "Мърси Уест", което довежда до появата на нови лекари, и поставянето на живота на няколко лекари в опасност, когато опечален съпруг на починала пациентка започва стрелба в болницата, търсейки отмъщение за смъртта на жена си.