Сезонът продължи да се фокусира върху стажантската програма по хирургия на петима млади лекари, които се опитват да балансират между предизвикателствата на кариерата си и трудностите в личния си живот. Действието се развива във фиктивната болница "Сиатъл Грейс" в град Сиатъл, Вашингтон. Докато първият сезон наблягаше на неочаквания ефект, който хирургията оказва върху главните герои, вторият сезон разглежда по-задълбочено личния живот на всеки герой, фокусирайки се върху последиците от техните решения върху кариерата им. През сезона бяха въведени нови сюжетни линии, включително любовния триъгълник между Мередит Грей, Дерек Шепърд и Адисън Монтгомъри, който е основен за сезона. Развита беше и сюжетната линия, включваща връзката на Изи Стивънс с пациента Дени Дюкет, която получи признание от критиката и положителни отзиви от феновете.